In Diablo 3 werden Runen ganz anders verwendet als beim Vorgänger. So gibt es keine Runenwörter mehr. Zudem werden Runen nicht mehr in Sockel-Gegenstände eingesetzt, sondern in Fähigkeiten. Runen haben wie Edelsteine verschiedene Qualitätsstufen. Je hoher diese ist, desto besser ist die Eigenschafft der Rune. Runen modifizieren die Fähigkeiten des Charakters auf unterschiedliche Art und Weise. Jede Rune gibt Fähigkeiten einen grundlegenden Bonus. So wird eine Fähigkeit z.B. stärker. Zauber dauert länger oder erreichen mehr Ziele. Einige Runen können nur in aktive Fähigkeiten eingesetzt werden und jede Fähigkeit hat nur einen Sockel so dass auch nur eine Rune eingesetzt werden kann. Dafür können sie jederzeit mit einer anderen Rune ausgetauscht werden.

Derzeit sind 5 verschiedene Arten von Runen bekannt.

• Mehr Schaden
• Effekte werden vervielfältigt oder der Radius wird vergrößert
• Energiekosten werden herabgesetzt oder erhöht den durch die Fähigkeit gewonnenen Bonus
• Wenn ein Gegner stirbt oder einen kritischen Treffer erleidet wird etwas ausgelöst.
• Die Eigenartige Rune kann nur in aktive Fähigkeiten eingesetzt werden. Mit dieser werden ungewöhnliche Dinge gemacht